Le gouvernement se heurta toutefois à une série de difficultés économiques, politiques et extérieures qui conduisirent Blum à démissionner en juin 1937. Les mesures économiques et financières se révélèrent en effet insuffisantes pour remédier à la crise que traversait alors la France. L'opposition de droite était virulente et se déchaîna contre la personne même de Blum, sur fond d'antisémitisme. Sur le front diplomatique enfin, la France adopta vis-à-vis de la guerre civile espagnole une politique de non-intervention qui persuada l'Allemagne nazie de la faiblesse française. Au milieu de l'année 1937, la droite, majoritaire au Sénat, refusa d'accorder au gouvernement les pleins pouvoirs afin de faire face à la crise financière, contraignant celui-ci à démissionner. Lorsque le gouvernement traversa une nouvelle crise en mars 1938, il fut néanmoins rappelé et présida un second gouvernement qui dura seulement un mois.
Dans le courant de la même année, ses partisans au sein de la SFIO prirent leurs distances avec le gouvernement de Front populaire d'Édouard Daladier sur la question des accords de Munich signés avec l'Allemagne, l'Italie et la Grande-Bretagne. Après la capitulation de la France devant l'Allemagne en 1940, Blum fut arrêté par le gouvernement de Vichy. Il fut jugé à Riom avec d'autres responsables de la IIIe République pour avoir causé la défaite militaire de la France, mais les auditions furent la cause d'un tel embarras pour le gouvernement de Vichy que le procès tourna court. Blum fut interné puis déporté en Allemagne. Il fut libéré par les troupes alliées en mai 1945 et, de retour en France, retrouva la direction de la SFIO.
Son autorité politique et morale lui valut d'être désigné pour négocier la dette de guerre française vis-à-vis des États-Unis. Il fut ainsi avec Jean Monnet l'artisan des accords Blum-Byrnes, du nom du secrétaire d'État américain, qui annulèrent les dettes de guerre de la France et prévoyèrent le versement de prêts sans intérêt. Il dirigea un dernier gouvernement provisoire de décembre 1946 à janvier 1947 à qui échut la charge d'achever la mise en place des institutions de la IVe République naissante. La maladie le tint ensuite à l'écart du pouvoir jusqu'à sa mort.
Léon Blum vécut aux clos des Metz, de 1945 à1950, il repose au cimetière de
JOUY EN JOSAS.
